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[营销] 国内孟加拉 克唑替尼销售一个月要多少钱?购买渠道途径服用注意事项及中文说明书咨...

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发表于 2019-1-12 16:36:58 | 显示全部楼层 |阅读模式

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EGFR基因突变在肺腺癌里频率较高,非亚裔的频率是10-20%,而亚裔非吸烟患者的频率在40%左右,也有文献统计说50%,这也是为何很多患者盲试易瑞沙和特罗凯也有效的原因,频率几乎一半。EGFR基因在鳞状细胞癌里偶尔出现,没有特别高的频率,因此鳞癌患者谨慎盲试EGFR靶点的靶向物,最好做基因检测确定突变情况。


EGFR基因90%以上的突变发生在19号外显子缺失和21号外显子的L858R。这两种突变位点适用于第一代EGFR靶向物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。19外显子缺失和L858R突变之外的称之为罕见突变,如L861Q,G719X,S768I等,这些突变位点适合使用第二代靶向物阿法替尼,即不可逆的EGFR和HER2双重抑制剂。虽然有临床研究表明,阿法替尼相比吉非替尼可改善PFS和客观响应率,但是副作用较大,目前阿法替尼优势还是在EGFR的罕见突变位点,或Her2突变导致的耐。


一般而言靶向物总是存在耐的问题,一代EGFR靶点物耐的主要原因是EGFR基因的二次突变,即产生了T790M突变,频率为50-65%,存在T790M突变的患者适用的靶向物是奥希替尼(AZD9291),临床阶段的靶向物还有Rociletinib(CO-1686)。当然奥希替尼也会耐,耐的原因可能是EGFR基因的C797S突变,或者Her2,或者c-MET扩增等。C797S突变如果和T790M突变在同一条染色体则称为顺势构型,目前没有靶向物,如果C797S和T790M在不同的染色体上,即反式构型,则可以使用一代和三代靶向物联合来治疗。


存在脑转移的EGFR患者,现有的研究表明如果可以使用靶向物控制就不进行放疗,全脑放疗仅有一次机会。如果病灶数目小且不超过3个,不能靶向控制,就使用伽马刀。入脑效果较好的靶向物有特罗凯,达克替尼(PF299804)、AZD3759,AZD9291等。癌度提醒您,需注意的是临床阶段的AZD3759不具有T790M靶点,存在T790M突变的脑转患者建议选择AZD9291。


2、ALK融合


ALK融合基因发现于2007年,后续一系列对应的靶向物相继出现,目前ALK的靶向物也有3代了。最常见于ALK基因的20号外显子与EML4发生融合,其他的融合伴侣基因还有KIF5B、TFG和KLC1等,目前发现有27种融合形式,因此检测时需确保这些融合位点都做了详细的覆盖,避免漏检。ALK在非小细胞肺癌


的突变频率为2-7%,年轻非吸烟的患者较易出现该基因突变。ALK基因的检测方法有FISH、免疫组化(IHC)、测序等。一般而言是与其他驱动基因互相排斥。


ALK突变的第一代靶向物是克唑替尼,2011年获批上市,克唑替尼具有ALK、ROS1和C-MET三个靶点。存在ALK突变的患者使用克唑替尼的中位PFS约为9.7个月。克唑替尼耐后可以使用第二代ALK抑制剂,主要有色瑞替尼(LDK378)、艾乐替尼(CH5424802)、Brigatinib(AP26113)和X-396,其中色瑞替尼和艾乐替尼已经获批上市。


这些二代ALK抑制剂都有相应的临床试验,不同的二代ALK抑制剂对不同的ALK耐位点起作用,因此克唑替尼耐后,较为灵敏地检测出ALK是什么耐位点,对于选择恰当的二代ALK抑制剂非常有益,由于组织样本难以获取,因此如果对血液样本使用数字PCR检测ALK常见的这些耐位点,将使得很多患者受益,再次呼吁基因检测公司引起重视,早日开发。



ALK的第三代靶向物是PF-06463922,该几乎可以抑制导致克唑替尼耐的所有耐位点,靶向ALK和ROS1。最新的研究发现ALK的L1198F突变也导致PF-06463922耐,但是这一耐位点可以重新用回第一代克唑替尼。



入脑能力上,艾乐替尼的入脑效果较强,研究显示PF-06463922和克唑替尼也具有入脑能力。



3、ROS1基因


ROS1基因的突变形式也是融合,在非小细胞肺癌


中的突变频率为1-2%,多见于肺腺癌,目前鉴定出9种融合突变形式。ROS1基因检测的金标准是FISH,其他检测技术有免疫组化、二代测序等。存在ROS1突变的患者一般较为年轻。


ROS1的获批靶向物为克唑替尼,之前经过化疗治疗的患者使用克唑替尼,72%的患者响应,中位PFS为19.2个月。ROS1突变的患者克唑替尼也会耐,耐的形式主要是激酶区域的二次突变(CD74-ROS1的G2032R),其他的耐情况有旁路激活,如c-KIT或KRAS基因突变,目前正在研究的其他ROS1靶向物包含色瑞替尼、卡博替尼、PF06463922。癌度需要提醒的是ROS1的靶向物与ALK的靶向物不是完全重合的,比如艾乐替尼对ROS1的效果就不理想,因此任何时候请参考数据,慎之又慎。


4、RET融合


RET基因融合在非小细胞肺癌



的突变频率为1-2%,非吸烟的肺腺癌和鳞癌里都可能存在RET基因融合突变。RET基因的检测技术与ALK和ROS1的一样,都是FISH、免疫组化和测序等。


多种靶向物显示对RET基因具有控制作用,如舒尼替尼、索拉菲尼、凡德他尼、卡博替尼、艾乐替尼、阿帕替尼、乐伐替尼和帕纳替尼等,以上靶向物多数处于临床试验阶段,比较确定的是凡德他尼和卡博替尼。有关RET的靶向物和相应的临床数据详情请见癌度的RET专贴。


5、c-MET扩增或14外显子跳跃突变


c-MET扩增在肺腺癌的频率为4%,在肺鳞状细胞癌的频率为1%。C-MET如果扩增倍数较高(MET:CEP7比例大于5)可能对MET抑制剂有较好的响应率,如卡博替尼、克唑替尼和INC280(Capmatinib)等。


另外最近发现的c-MET基因的14号外显子跳跃式突变也是一个驱动突变,14外显子跳跃式突变在肺腺癌的频率为3-4%,患者使用克唑替尼或卡博替尼也可以获益。





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